Artículo redactado por María Cristina Quintana González.
Es
cada vez mas frecuente escuchar la palabra síndrome acompañada de otra palabra
más. Es por ello por lo que vamos a dar visibilidad algunos de ellos.
Síndrome de Noonan
Se
trata de un trastorno autosómico recesivo genéticamente heterogéneo, autosómico
recesivo quiere decir que se refiere a un patrón de herencia característico de
algunos trastornos genéticos, autosómico: significa que el gen se encuentra en
uno de los cromosomas numerados o no sexuales. Recesivo: se refiere a que
necesita 2 copias del gen con la mutación una de cada progenitor para que se
manifieste el trastorno. Hasta ahora han sido descritas mutaciones en los genes
PTPN11, SOS1, KRAS, RAF1 Y BRAF. No se descarta que haya otros involucrados. En
la mitad de los casos lo que ocurre es que sufren una mutación del gen PTPN11,
un gen de 16 exones localizado en el cromosoma 12q24.1. ¿Qué es un exón te
preguntaras? Bien pues un exón o exones son la parte del ADN que codifica
proteínas.
El día 23 de febrero es el día mundial, para dar visibilidad a esta
enfermedad.
Imagen 1. Árbol genético de una familia y cómo se hereda el síndrome
de Noonan, reflejando en este esquema el patrón de herencia dominante. Imagen
extraída de: https://blog.mendelics.com.br/es/el-sindrome-de-noonan/
El
gen PTPN11 lo que hace es codificar una proteína, la tirosina- fosfatasa que se
denomina SHP2 la cual tiene una actividad catalítica que va a inhibir por medio
de la interacción de 2 de sus propios dominios, el N- terminal src homologo 2 y
el catalitico tirosin fosfatasa (PTP). Otra de las causas mas frecuentes por
las que aparece el síndrome de Noonan en un 17-28% es la mutación del gen SOS1.
Este gen SOS1 lo que va a hacer es codificar una proteína que se llama SOS1 que
tiene actividad GEF que estimula la conversión de la forma no activada de Ras
ligada a GDP a una forma si activada ligada a GTP.
- GEF:
Guanine exchange factor, factor intercambiador de nucleótidos de guanina.
- GDP: guanosin difosfato.
- GTP:
Guanosin trifosfato.
- SOS1:
se trata de un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para proteínas
Ras. Lo que ocurre es que cuando GTP se une a proteínas Ras se activa en cambio
si se hidroliza a GDP ocurre lo contrario las proteínas Ras no se activan.
Las mutaciones van a dar lugar a un
aumento de la función que tiene la proteína SOS1 y como consecuencia una
hiperexcitación de la vía metabólica.
-
Rasgos característicos del síndrome:
- Anomalía facial.
- Talla baja.
- Anomalías cardiacas hereditarias.
- Trastornos en la coagulación.
- Retraso cognitivo (intelectual) en un
grado variable.
En
la zona facial:
Imagen 2. Ilustración de características en la cara de un niño con
síndrome de Noonan. Imagen extraída de:
https://clinicauner.es/sindrome-de-noonan-que-es-y-que-lo-provoca/
En cuanto al tórax. Con frecuencia:
-
Pectus
excavantum inferior/ carinatum superior: o
tórax excavado es la deformidad de la pared torácica a consecuencia del
crecimiento de hacia adentro de las costillas y esternón. Carinatum: la deformidad del esternón es protusiva,
es decir provoca un desplazamiento de un segmento u órgano por aumento de
volumen o bien es empujado por otro.
- Separación
de areolas.
- En
un 50- 80% de los casos existe anomalías hereditarias cardiacas, principalmente
estenosis pulmonar con 20-50% y cardiomiopatía hipertrófica un 20-30%. Defectos
del septo auricular y ventricular y tetralogía de Fallot.
- Tetralogía
de Fallot: afección del corazón poco común que se presenta desde el nacimiento.
El bebe que nace con este problema presenta 4 problemas cardiacos. Estos
problemas afectan a la estructura del corazón. Quienes presentan este problema
se puede observar un color de piel azulado grisáceo a causa de bajos niveles de
oxígeno.
Con
menos frecuencia se puede ver:
- Criptorquidia:
afección en la cual uno o los dos testículos no se desplazan desde el abdomen
donde surgieron en el nacimiento hacia el escroto.
- Diátesis
hemorrágica: trastorno poco frecuente genético de la coagulación. Sangrado leve
o moderado a causa de la activación plaquetaria y agregación incompleta como
respuesta al colágeno, o una interacción alterada entre pared del vaso y las
plaquetas como resultado del defecto receptor de colágeno.
- Retraso
mental 15-35% no suele ser serio.
No
existe estricta correlación genofenotipica. Las mutaciones que tienen lugar en
el gen PTPN11 están asociados con: estenosis pulmonar, talla baja, diátesis
hemorrágica y deformidades del tórax, en cambio los pacientes que no las tienen
lo que suelen presentar son alteraciones cardiacas y en la zona facial presenta
menos características.
Cuando
hay pacientes con mutaciones en el gen SOS1 lo que muestran son estenosis
pulmonar y anomalías ectodérmicas (ectodermo: hoja externa o dorsal del embrión
trilaminar de la tercera semana del desarrollo fetal) menos frecuentes los
defectos septales atriales que en mutaciones PTPN11.
Síndrome de Leopard
Se
trata de un trastorno de herencia autosómica dominante, autosómica dominante
quiere decir, un patrón de herencia característico de algunos trastornos
genéticos, autosómico: el gen se encuentra en uno de los cromosomas numerados o
no sexuales. Dominante: una única copia del gen con la mutación de uno de los
antecesores basta para que se presente el trastorno. ¿Qué ocurre? Mutaciones en
el dominio PTP del gen PTPN11 distinto a lo que pasa en el Síndrome de Noonan,
perdida de la función en la actividad catalítica del SHP-2. Puede ser parecido
el fenotipo de paciente con Síndrome Leopard y Síndrome de Noonan, no se sabe
el porqué mutaciones activas y no activas de un mismo gen presentan
manifestación fenotípica parecida. Se han detallado pacientes con Síndrome de
Leopard mutaciones activadoras RAF1 por lo que hay una probabilidad de que
exista otros factores relacionados que determinen la aparición del Síndrome de
Noonan.
El síndrome de Leopard es considerada una enfermedad rara, por ello,
se celebra su día mundial el 29 de febrero.
Imagen 3. Imágenes de la piel
de distintos individuos y edades con el síndrome de Leopard. A: Lesiones
lentiginosas en la piel de un niño de dos años con la mutación PTPN11.
B. Lesiones lentiginosas en mujer de 28 años en el abdomen. C. Lesiones
lentiginosas en mujer de 28 años en la zona alta de la espalda y cuello. D. Múltiples
lesiones lentiginosas en varón de 37 años de edad en una pierna. Imagen
extraída de: https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-3-13
Los
pacientes que lo padecen muestran un fenotipo muy similar al de Síndrome de
Noonan, qué con el paso del tiempo se va marcando. Pueden tardar en aparecer
lesiones lentiginosas y eso provoca dificultad en el diagnostico diferencial
con el Síndrome de Noonan al principio.
En
un 75% de los pacientes se manifiestan alteraciones EFG (electrocardiograma,
exploración simple mediante la cual se obtiene un registro de la actividad
eléctrica del corazón mediante electrodos que se aplican en la piel) engloba
trastornos de la conducción, repolarización (síndrome de repolarización
temprana: trastorno genético de la función de los canales iónicos
miocardiocitos) y del eje QRS (eje eléctrico ventricular)
Casi
la mayoría de los adultos representa:
- Hipertelorismo.
- Puente
ancho nasal.
- Ptosis
palpebral.
- Orejas
implantación bajas.
- Pliegues
nasolabiales pronunciados.
- Precipitadas
arrugas faciales.
Se
pensaba que, la estenosis valvular pulmonar estaba representada por el 40% de
paciente, en la actualidad esta considerada con menos frecuencia 10-20% de
casos, en cambio la miocardiopatía hipertrófica progresiva es el defecto
cardiaco con mas prevalencia y provoca la muerte en un numero menor de casos.
Criptorquidia
bilateral lo padecen la mitad de los pacientes, también se pueden encontrar
casos de hipospadias (defecto de nacimiento en el que la apertura de la uretra
se localiza en la parte inferior del pene en vez de en la punta) hipoplasia
genital (no existe clítoris, y/o labios menores) y en la pubertad retraso.
- 25%
talla mas baja que lo normal.
- 15-25%
sordera neurosensorial.
- Leve
retraso mental en el caso de que exista.
Síndrome de Legius
Enfermedad
de herencia autosómica dominante, donde la mutación se produce en el gen SPRED1
(sprouty related EVH1 domaincontaing protein 1). Es un gen de 7 exones que se
encuentra en el cromosoma 15q13.2 la alteración determina la perdida de la
función represora sobre proteína RAF. Aumento de los niveles de proteínas RAF1,
MEK Y ERK también un aumento en el factor de transcripción ELK1. Se han
percibido mutaciones en todos los exones del gen, algunas con recurrencia, pero
sin puntos mutacionales claros.
Este síndrome, como ocurría con el de Leopard es considerado una
enfermedad rara, celebrándose el día mundial el 29 de febrero.
Imagen 4. Síndrome de Legius, caracterizado por manchas atípicas en
la piel, con formas diversas, pero similares a este color. Siempre consultar
con un especialista. Imagen extraída de:
https://doctorhoogstra.com/wiki/sindrome-de-legius/
Este
síndrome se caracteriza por tener maculas de café con leche y/o lentigos
(hiperpigmentación maculosa de la piel, hay un aumento del numero de
melanocitos a lo largo de dermoepidermis sin que se lleguen a formar acúmulos
como si pasa en los nevos) se asocia eventualmente macrocefalia (anomalía de
tamaño excesivo de cráneo), fenotipo del tipo síndrome de Noonan y/o presentar
dificultades en el aprendizaje.
Conclusión
En resumen, un
síndrome es un conjunto de síntomas característicos de una enfermedad o estado
determinado, la mayoría de ellos desconocidos. Aún
queda, mucha investigación que realizar para todos los que hay, así como, los
nuevos que van apareciendo y que se conocen cada vez más, gracias a la
genética.
Bibliografía
-
Institud
de Recerca Germans Trias i Pujol. RASopatías. 23/07/2018.
-
NATIONAL HUMAN GENOME RESEARCH INSTITUTE. NIH.
-
Instituto Nacional Del Cancer.
-
Vía
de señalización dependiente de la proteincinasa de activación mitogénica en el
carcinoma papilar de tiroides. De las bases moleculares a la práctica clínica.
Carles Zafon, Gabriel Obiols
-
Servicio
de Endocrinología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. España
-
Clinica Universidad de Navarra.
-
Real
Academia Nacional de Medicina.
-
MANUAL
MSD. Versión para profesionales.
-
Macrocefalia
y microcefalia. María Muñoz Cabeza (1), Mercedes López Lobato (1) (1) Servicio
de Pediatría. Sección Neuropediatría. Hospital Infantil Virgen del Rocío.
-
Quiron
Salud. Pectus excavatum o tórax excavado, una deformidad congénita de la pared
torácica tres veces más frecuente en niños que en niñas. Doctor Régulo Ávila.
-
Significado
de las siglas utilizadas. Mc Graw Hill. Acces Medicina.
-
Pruebas
geneticas- genes- noonan síndrome de noonan.
-
Mayo
Clinic. Tetralogía de Fallot.
-
Orphadata
Science
- Hipoplasia
genital femenina: ¿una entidad nosológica infradiagnosticada? Amaia
Vela Desojo , Nancy
Potillo Nájera , Gema
Grau Bolado , Amaia
Rodríguez Estévez , Itxaso
Rica Echevarria ,
Rev Esp Endocrinol Pediatr
Artículo editado por Ana María Morón Usero, creadora de Ammu Neuroscience and Biology.
Podéis leer muchos más conceptos y artículos desde el Glosario de Biología, Glosario de enfermedades y Glosario de genética.
Más sobre la autora:
Me presento soy María Cristina Quintana, técnico en farmacia, especializada en el cuidado de la piel y productos cosméticos. Amante de la lectura, escritura y transmitir todo aquello que estudio y descubro.
Ha colaborado con el proyecto de Ammu Neuroscience and Biology, proyecto que intenta acercar la ciencia a la gente. Os animamos a leer otros post, donde aprenderéis mucho más, con más artículos escritos por Ammu y el resto de colaboradores.
Que la ciencia y la fuerza os acompañe
.jpg)
sindorme%20legius.jpg)
