La biología celular, molecular y neuroanatomía de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson aumenta su gravedad con el tiempo, debido a la destrucción progresiva, por causas que todavía se desconocen, de las neuronas pigmentadas de la sustancia negra, es una porción heterogénea del mesencéfalo, y un elemento importante del sistema de ganglios basales, estos son los que se encuentran en el tronco del encéfalo unión entre cerebro y médula espinal, permitiendo que se controlen los movimientos.

Durante el envejecimiento se produce un proceso que implica la degeneración progresiva y/o la muerte de las neuronas. Este proceso, que puede ser normal y natural, involucra a las células fundamentales del tejido nervioso y a sus componentes internos, que son los que pierden efectividad en la conducción de información en el cerebro, con la consecuente disminución de las funciones cognitivas (toma de decisiones, etc). Así, durante el envejecimiento normal se limitan funciones cerebrales en determinadas zonas, llamadas enfermedades neurodegenerativas.​ Cuando se pierden neuronas en el sistema nervioso, concretamente, en el tronco del encéfalo, se produce la enfermedad de Parkinson, causada por la neurodegeneración de las neuronas cruciales para la coordinación del movimiento, que se encuentran en esta región neuroanatómica. Esa neurodegeneración progresiva es la que va produciendo los síntomas motores característicos del Parkinson. 

Dentro de las observaciones a nivel celular de la enfermedad, se han observado que se producen muchos cambios en el cerebro de las personas con la enfermedad de Parkinson, aunque no resulta claro por qué ocurren estos cambios. Entre estos cambios, se incluyen la presencia de cuerpos de Lewy (ver imagen 1 y 2), que son masas de sustancias en las neuronas acumuladas, que aún se investigan, especialmente la alfa-sinucleína que se encuentra dentro de los cuerpos de Lewy, una proteína natural y generalizada, que parece que puede tener la clave de la acumulación celular.

Imagen 1 Ref: https://www.istockphoto.com/es/vector/cuerpo-de-levy-enfermedad-de-parkinson-y-alzheimer-enfermedad-gm522359529-50743344
Imagen 2 Ref: https://www.medicinenet.com/imagecollection/lewy_body_dementia_picture/picture.htm

Neuroanatomía y neuroquímica asociada a la enfermedad de Parkinson:

En el cerebro de los animales, incluido el Homo sapiens sapiens u hombre actual, se encuentran diversas señales químicas en su cerebro denominadas neurotransmisores. Dichos neurotransmisores, son aquellos que se encargan de provocar las respuestas en los distintos tejidos del organismo. Es el caso de la dopamina, que es el neurotransmisor implicado en la enfermedad de Parkinson. La dopamina (ver imagen 3) tiene muchas funciones en el cerebro, entre las cuales se encuentran papeles en el comportamiento, la cognición, actividad motora, sistema de recompensa, la regulación de la producción de leche, el sueño el humor, la atención y el aprendizaje. Las neuronas dopaminérgicas (es decir, las neuronas cuyo neurotransmisor primario es la dopamina) están presentes mayoritariamente en el área tegmental ventral (VTA) del mesencéfalo, la parte compacta de la  sustancia negra y el núcleo arcuato del hipotálamo. Estas regiones neuroanatómicas son esenciales para entender el funcionamiento correcto de un cerebro y el error que se produce cuando hay Parkinson.

La neuroanatomía y neuroquímica del Parkinson:

La muerte de neuronas dopaminérgicas en la pars compacta de la sustancia negra conlleva a la pérdida de dopamina en el núcleo caudado y putamen. Las manifestaciones patológicas incluyen cambios degenerativos, tales como la muerte neuronal, la despigmentación en la sustancia negra y la aparición de inclusiones intracelulares en las neuronas dopaminérgicas denominadas cuerpos de Lewy (que ya hemos comentado). 

Generalmente, la dopamina (ver Imagen 3) como neurotransmisor es excitador o inhibidor según las regiones cerebrales sobre las que actúe, mientras que el GABA o ácido gamma-aminobutírico (ver Imagen 4), es un neurotransmisor inhibitorio; y el glutamato (ver Imagen 5) es un neurotransmisor excitatorio que se encuentra, casi siempre, contrapuesto al GABA.

Imagen 3: Ref: https://www.habitoscibersaludables.com/post/ayuno-de-dopamina

Imagen 4: Ref: https://mejorconsalud.as.com/gaba-acido-gamma-aminobutirico/

GLUTAMATO

Imagen 5: Ref: https://ruiabioanalyticalsciences.wordpress.com/2016/04/19/debunking-msg-safety-and-risks/

Normalmente, la dopamina ejerce un efecto inhibitorio sobre las neuronas GABAérgicas del núcleo estriado con receptores de dopamina de tipo D2 (siendo parte de la vía indirecta) y un efecto excitatorio en las neuronas con receptores dopaminérgicos de tipo D1 (vía directa). Al disminuir el efecto inhibitorio sobre neuronas con receptores D2, aumenta la acción inhibitoria GABAérgica del núcleo estriado sobre el Globo pálido externo o GPe, frenando la acción inhibitoria del Globo pálido externo o GPe sobre el Núcleo del tracto solitario (NST) (ver Imagen 6). Se produce así una liberación del NST al desaparecer dicho “freno”, con lo que aumenta el estímulo excitatorio de dicho núcleo a todos los niveles: corteza cerebral, Globo Pálido externo y Globo Pálido interno (GPi). Por otro lado, la disminución de la acción dopaminérgica sobre neuronas con receptores D1 estriatales conlleva una amortiguación de la acción inhibitoria GABAérgica de las neuronas estriatales sobre el Globo pálido interno o GPi. Por lo tanto, como resultado final, en ambas vías, directa e indirecta, se produce un incremento de la acción GABAérgica del Globo pálido interno o GPi. Esta hiperactividad causa la inhibición del tálamo motor que es el responsable del control motor de las áreas corticales implicadas en la iniciación de los movimientos (áreas conocidas como áreas motoras primarias y secundarias). La hipoactividad o baja actividad glutamatérgica en la vía tálamo-cortical se relaciona con síntomas como la rigidez, la lentitud de movimientos, la acinesia, etc. El temblor se crea debido al “escape” del tálamo motor a la potente inhibición que recibe del Globo pálido interno o GPi, originando ráfagas de disparo de potenciales de acción hacia la corteza que son causantes del temblor (ver Imagen 7 y 8).

Imagen 6: Ref: https://www.researchgate.net/figure/Schematic-diagram-illustrating-the-main-cortico-basal-gangliathalamocortical-circuits_fig5_265490791

Imagen 7: Ref: https://www.researchgate.net/figure/Direct-and-indirect-basal-ganglia-pathways-The-cerebral-cortex-sends-input-to-the_fig1_320953310

Imagen 8: Ref: https://www.resed.es/Documentos/HTML/2019_26_3/3733ESP/resed_26_3_09_esp.html

La aparición de los síntomas parkinsonianos no ocurre hasta que se ha perdido un 80 % de las neuronas en la Sistema nervioso aproximadamente (el conteo celular no supera las 100 mil). El resto de las neuronas no afectadas presentan mecanismos de plasticidad neuronal, produciendo un aumento en la cantidad de dopamina, así como el desarrollo de hipersensibilidad de receptores dopaminérgicos. La reserva funcional a través de estas adaptaciones explica la progresión del Parkinson, retrasando la aparición de los síntomas de la enfermedad. Las lesiones de evolución rápida, tales como las producidas por neurotoxinas, también producen síntomas parkinsonianos. Se ha postulado que algún intruso de tipo tóxico o vírico podría acelerar la degeneración progresiva neuronal. Los estudios anatomopatológicos de cerebros de pacientes post mortem que han padecido Parkinson han revelado la presencia, ya mencionada, de unas inclusiones eosinofílicas, denominadas cuerpos de Lewy, que contienen proteínas como la ubiquitina y la alfa sinucleína. Esta última participa en el reciclaje de vesículas sinápticas en la célula. Además, ambas la ubiquitina y la alfa sinucleína, son proteínas que se acumulan formando “agresomas”, los cuales promueven el estrés oxidativo y la apoptosis o muerte celular programada por la célula. Estos agregados no son exclusivos del Parkinson, y pueden observarse en pacientes con enfermedad de Alzheimer, síndrome de Hallervorden-Spatz e, incluso, en sujetos sin enfermedad neurológica.

La histopatología revela la presencia de neuritas distróficas en todo el sistema nervioso central, además de una pérdida variable de neuronas en núcleos subcorticales, en particular de la parte compacta de la sustancia negra (forma parte del subtálamo), el locus coeruleus (núcleo neuroanatómico del bulbo raquídeo, asociado a las respuestas de pánico u estrés) y el núcleo basal de Meynert (núcleo neuroanatómico compuesto de neuronas ricas en acetilcolina (neurotransmisor implicado en el movimiento muscular)), el núcleo dorsal motor del nervio vago y el núcleo ambiguo (conformando juntos el nervio vago o X de los ganglios basales, con funciones de control del movimiento de músculos de la cara y de los músculos de la faringe o el paladar). Adicionalmente, hay una depleción intensa de neuronas melanizadas (45-66 %, de las neuronas con melanina ricas y por tanto, con coloración oscura), así como de neuronas dopaminérgicas inmunorreactivas para la tirosina hidroxilasa (ver Imagen 9) (60-88 %, siendo la enzima que se encarga de comenzar la ruta de síntesis de la dopamina); ambas son esenciales en la parte compacta de la sustancia negra, en particular en el tercio ventrolateral (91-97 %), que se proyecta al núcleo estriado, seguido de las áreas medio-ventral, dorsal y lateral, es decir, a toda la corteza cerebral.

Imagen 9: Ref: http://www.info-farmacia.com/bioquimica/vias-dopaminergicas-en-el-sistema-nervioso-central

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