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La neurobiología y
modulación de la fiebre inducida por estrés agudo en los animales
En este trabajo, se ha estudiado el proceso de la hipertermia (aumento de la temperatura) que se puede inducir por estrés, ya que es una respuesta aguda que se presenta a corto plazo, en individuos que están frente a un estímulo estresante. Además, dicha respuesta puede aportar información significativa sobre el grado de estrés. Sin embargo, el estudio no ha conseguido dejar claro todavía si la vía neurológica pueda ser modificada al mismo grado en la que se percibe el estrés. Esto se debe, a que no se tiene suficiente claridad en cómo es que los factores que modifican el grado de percepción de estrés actúan sobre la hipertermia Inducida por estrés (SIH, por sus siglas en inglés).
Introducción:
La hipertermia inducida o aumento
de la temperatura inducido por estrés (SIH por sus siglas en inglés), se define
como una parte integral de una respuesta fisiológica, caracterizada por un
aumento en la temperatura corporal que se genera a partir de amenazas a la
homeostasis u equilibrio del cuerpo, provocadas por estímulos estresantes. Esta
respuesta, se diseñó para incrementar las posibilidades de sobrevivir. Esta
respuesta térmica ante el estrés agudo y los factores asociados que la pueden
llegar a modifican, han sido de gran interés para determinar el bienestar de
los animales, ya que se ha considerado que las variaciones en la temperatura
son una medida confiable y sensible para determinar el grado de estrés que
perciben los animales. Siendo este control de la temperatura esencial en la
supervivencia. Los seres vivos han desarrollado a lo largo de miles de años de
evolución una gran variedad de mecanismos adaptativos para las múltiples
alteraciones que puede sufrir el ambiente o su hábitat, algunos de ellos son mecanismos
neurofisiológicos responsables del desarrollo de la SIH. Además, diversos hallazgos
han determinado que a pesar de existir una activación importante de la
termogénesis (proceso de regulación corporal de la temperatura) por el consumo
del tejido adiposo pardo, tejido que se encuentra con gránulos ricos en grasas
o ácidos grasos (grasas de la dieta). Una de las principales termogénesis proviene
de origen cardiaco. Lo que, en cualquier caso, contribuye a una disminución en
la liberación de calor hacia el medio externo, o lo que es lo mismo, en sudar,
produciendo la termorregulación (regulación de la temperatura corporal). Sin embargo, no se tiene del todo claro el
mecanismo exacto que interviene en la modificación de la respuesta térmica. No
obstante, recientemente ha sido descrita una relación entre los estímulos
estresantes con el deterioro de la respuesta barorrefleja mediada, a través de
los receptores de angiotensina. Otra cuestión que continúa en estudio, son los
factores que afectan, en este sentido, se ha logrado identificar que el
estímulo ambiental como el frío, genera un aumento significativo en la
temperatura de los animales que confrontan dicho estímulo, al que se denominará
estresante. Por otro lado, no sólo los estímulos estresantes de naturaleza
física causan SIH, se ha visto que el estrés psicológico o emocional aumenta la
temperatura corporal a través de mecanismos distintos a los asociados con la
fiebre que los animales desarrollan durante procesos infecciosos o
inflamatorios. Además, se ha determinado que los factores sociales ejercen
mayor influencia sobre SIH que los ambientales.
Por otro lado, la SIH se refiere
a un aumento significativo de la temperatura corporal basal, y su naturaleza
suele ser de duración corta o media; seguida de un retorno gradual a la
temperatura basal, una vez que se disipa el estímulo o la situación percibida
como estresante. Los estudios ya se han hecho en aves, comprobando que el
estrés influye y que son diferentes aumentos de temperatura con distintas rutas
neurobiológicas. Por el contrario, la hipertermia causada por procesos
infecciosos, se denomina fiebre y es una respuesta cardinal típicamente
relacionada con la sepsis o la presencia de microorganismos en el cuerpo. A
diferencia de la SIH, en la fiebre se involucra un alto costo energético, ya
que para producir el aumento en 1 ºC de la temperatura corporal, se requiere
del incremento entre un 10- 15% de la tasa metabólica. Así pues, aunque ambas
cuestiones son diferentes, sin embargo, ambas rutas de señalización comparten
una vía neuronal que modula la respuesta térmica.
Nudo:
Con todos estos antecedentes, el
trabajo se centra en observar, por tanto, aunque el estrés engloba una serie de
respuestas tanto conductuales, como fisiológicas, con el fin de hacer frente a
un evento estresante, para entender la respuesta al estrés, ya sea infeccioso o
de origen emocional. Por ello, es necesario comprender la respuesta fisiológica
que se desencadena en el cerebro a nivel neurobiológico, para evaluar de qué
manera se compromete el bienestar de los animales. Ante diferentes factores
estresantes se desencadenan respuestas fisiológicas distintas y las consecuencias
metabólicas que podrían ser diferentes. En este sentido, se ha propuesto que,
tanto en humanos como en los animales, la percepción de estrés parece tener una
correlación con una actividad alta en el Sistema Nervioso Autónomo (SNA) y con
niveles elevados de estrés (tales como la ansiedad o miedo), generando un
incremento de la frecuencia cardiaca y del nivel de la temperatura
corporal. En este orden de ideas, el
estrés o fiebre emocionales aumentan la temperatura corporal a través de
mecanismos independientes de citocinas y prostaglandinas E2 (PGE2). Por lo
tanto, la administración sistémica de analgésicos no esteroidales (AINES), como
la fenilbutazona o la indometacina, falla para inhibir este tipo de hipertermia
inducida por el estrés.
Por el contrario, los
medicamentos que poseen propiedades ansiolíticas, como las benzodiazepinas y
los agonistas del receptor de serotonina (5- HT), como la buspirona y
flesinoxano sí tienen efectos en la disminución de la magnitud de la
hipertermia inducida por el estrés. Esto demuestra que el SNA, sobre todo el
sistema nervioso simpático (SNSi) influye en la modulación de la temperatura, y
los órganos efectores principales son el BAT y los vasos sanguíneos. En el
primer caso se controla mediante la inervación del SNSi a través de los
adrenorreceptores b3,
que son los que se expresan predominantemente, y en algunos estudios se ha
demostrado que la señal glutamatérgica (es dcir, con glutamato como
neurotransmisor) en el hipotálamo-medular es lo que promueve la termogénesis
simpática en el BAT.
Por otro lado, en los vasos
sanguíneos ocurre lo contrario, una disminución de la pérdida de calor por
radiación, debido a una vasoconstricción cutánea, la cual es medida por una
respuesta simpática de los adrenorreceptores a
que generan la disminución del flujo sanguíneo en la dermis. Adicionalmente, se
activa el eje hipotalámico- pituitario- adrenal (HPA), generando la
neurosecreción de la hormona estimulante de la corteza adrenal, que a su vez
aumenta la segregación de glucocorticoides en la corteza adrenal. Esta acción
estimula dos eventos catabólicos: la gluconeogénesis (nueva formación de
glucosa) y la lipólisis (rotura de los ácidos grasos) utilizando estos últimos
en el metabolismo, lo cual contribuye a aumentar la temperatura corporal. Asimismo,
durante la percepción de estrés, se induce una taquicardia moderada, con ello
se proporciona apoyo para aumentar el suministro de oxígeno necesario para el
consumo del BAT y distribuir calor al resto del cuerpo; a este proceso se le ha
denominado “termogénesis cardíaca”. En este sentido, las neuronas del SNSi
integran señales de distintas regiones cerebrales, de modo que las neuronas
especializadas en la termogénesis para el BAT y la vasoconstricción se
encuentran predominantemente en la región del rafe medular rostral (rMR), que
involucra el núcleo del rafe pallidus rostral y del rafe magnus Asimismo,
Nakamura (2015) reportó que mediante el uso de nanoinyecciones de fármacos in
vivo en el cerebro de rata y evaluaciones por termotelemetría, demostró que
tanto la rMR y el hipotálamo dorsomedial (DMH) median la termogénesis inducida
por estrés. Las posibles regiones del cerebro que están involucradas en la SIH
incluyen la corteza prefrontal, la amígdala medial, la habénula lateral y las neuronas
que contienen orexina. Por ello, siendo estas regiones en las que se expresan
neuronas que contienen el transportador de glutamato vesicular (VGLUT 3), se
les ha identificado como neuronas glutamatérgicas y que contienen receptores
tanto para serotonina como para GABA. Esta observación indica que la activación
de los receptores glutamatérgicos participa en la modulación de la respuesta
térmica al estrés agudo. En contraposición, cuando se ejerce el bloqueo de los
receptores de glutamato en el rMR con el uso de un inhibidor del GABA como el
muscimol, se inhibe no sólo la termogénesis, sino también la hipertermia y la
taquicardia a partir del estrés.
En la fiebre inducida por
infección e inflamación, el incremento en la temperatura se considera una respuesta
común en pacientes enfermos, mediante la interacción de pirógenos exógenos por
la presencia de microorganismos patógenos con la interleucina (IL) – 1, IL- 6 y
el factor de necrosis tumoral - a
(TNF- a). Estos estimulan la
producción de citocinas proinflamatorias, que actúan directamente en el área
preóptica del hipotálamo (POA), vía neuronal del organum vasculosum de la
lámina terminalis, estando está zona altamente vascularizada y carece de
barrera hematoencefálica, lo que permite que sea estimulada con mucha facilidad.
Asimismo, la prostaglandina PGE2, que se producen en las células endoteliales a
nivel cerebral, se convierte en el mediador pirógeno principal de la fiebre.
Aunque, este mediador químico también puede ser producido por las células
hematopoyéticas posterior a la activación del receptor tipo Toll 4 (TLR4)
mediado por lipopolisacáridos (LPS) de las bacterias, que al entrar en contacto
con la barrera hematoencefálica inician la elevación térmica conocida como
fiebre. La PGE2 actúa en el POA al ralentizar la velocidad de disparo de las
neuronas sensibles al calor, provocando el aumento de la temperatura corporal,
favoreciendo los estados febriles que se producen en una infección. Esta
evidencia hace que la fiebre infecciosa se asocie con marcadores inflamatorios
elevados, por ello el paracetamol, que bloquea a la ciclooxigenasa 3 a nivel
encefálico, disminuye así la síntesis de PGE2.
Finalmente, se puede decir, que
existe una gran similitud entre la fiebre infecciosa y la SIH, ya que en ambos
casos la vía de mediación está dada por la POA, debido a la abundancia de
neuronas excitatorias de tipo glutamatérgicas. Pero, la diferencia que hay
entre ambos fenómenos es el origen que desencadenará la respuesta de
hipertermia, que puede ser de tipo serotoninérgico y glutamatérgico, como
sucede en la SIH; mientras que para la fiebre de origen infeccioso, los
incrementos de temperatura responderán a la presencia de pirógenos exógenos.
También, se puede concluir que
los factores moduladores de la respuesta térmica inducida por estrés Son
diversos los factores que se deben tomar en cuenta para que se genere la
cascada térmica inducida por estrés, entre ellos:
a) Naturaleza e intensidad del
estresor con ratas en espacios abiertos y sociales, y espacios pequeños y menos
sociales, los autores reportaron que, al momento de estar bajo derrota social,
las ratas presentaron un aumento significativo de 0.2 ºC de temperatura, en
comparación con las ratas que fueron expuestas a la oscuridad. Se concluyó que
dependiendo del tipo de estresor y su naturaleza, ya sea social, lumínica o
espacial, se puede desencadenar una respuesta térmica sostenida e inclusive,
que posterior a la habituación del estímulo, se logre revertir la hipertermia
hasta llegar en la temperatura basal.
b) Especie y sexo Similar a lo
que se produce ante el factor naturaleza del estresor, las diferencias
morfofisiológicas y conductuales, también tienen efecto en la modulación de la
respuesta térmica. Encontrándose muchas variaciones entre estudios en los
resultados. Se concluyó que el grado de expresión o el incremento de la
temperatura está vinculado con la especie animal que lo presente, probablemente
debido a una diferencia en la expresión de receptores en el POA. Aún con todo,
dada la no claridad en el tema, es necesario seguir desarrollando estudios para
dar respuesta a estas interrogantes.
c) Factores ambientales
(temperatura ambiental) Se ha señalado que la magnitud en la que se expresa la
SIH, puede diferir con los valores de la temperatura ambiental. Con el fin de
comprobar si la exposición al frío altera el grado de expresión de la SIH,
Miyamoto et al., (2017a), evaluaron ratones alojados a 5 °C (aclimatadas al
frío) y a 25 °C (controles) durante 4 semanas. Se observó que la magnitud de la
SIH fue mayor en las ratas aclimatadas al frío que en las ratas control. La
explicación que sugieren los investigadores es que la exposición al frío
conduce a la pigmentación del tejido adiposo blanco y el consiguiente aumento
de la termogénesis en BAT, a causa de la activación acelerada de
adrenorreceptores β3 simpáticos. Por tanto, la temperatura ambiental por debajo
de la zona límite de confort, afecta principalmente la respuesta térmica al
estrés y la susceptibilidad ante agentes pirógenos, en comparación con la
exposición a temperaturas altas.
d) Factores sociales. Otro
aspecto importante que influye en el desarrollo de SIH son los factores
sociales, tales como la presencia de otros individuos o los enfrentamientos
entre ellos. Cabe mencionar que otro aspecto social importante, es la presencia
de crías o la oportunidad de crianza. En este sentido se ha señalado que cuando
se limita a las hembras la oportunidad de poder criar, la SIH se acentúa en
comparación con las ratas que sí lograron realizar esta conducta. No obstante,
en este aspecto es necesario considerar también los vínculos afectivos y
emocionales que favorecen la liberación de sustancias, como la oxitocina que
contrarrestan los efectos estresores.
Conclusiones:
La SIH es una respuesta
fisiológica ante situaciones percibidas como amenazantes o angustiantes, que
puede ser de tipo aguda, crónica e incluso anticipatoria o condicionada,
relacionada con recuerdos; así que debido a la percepción de estrés se produce
la optimización de los recursos energéticos para la preparación del individuo,
para la lucha o el escape, por lo que se genera la termogénesis al utilizar el
BAT y los cambios cardiogénicos. Por esta razón estos factores hacen que exista
una diferencia fisiológica entre la hipertermia emocional y la fiebre de origen
infeccioso, ya que en la hipertermia emocional no hay participación de
citocinas liberadas por el sistema inmune. En lo que respecta a los factores que
influyen la aparición de la SIH, es claro que los factores físicos y sobre todo
los ambientales tienen una participación importante; pero recientemente se ha
prestado un mayor interés en investigar los componentes sociales, ya que parece
que tienen una mayor influencia en el sistema vascular y en hormonas, que
pueden cambiar las rutas metabólicas asociadas con la termogénesis.
Como dirían en el curso de
comunicación y divulgación de Laniakea, esto es un resumen muy superficial del
estudio, pero divulgar es renunciar, así que espero os haya gustado y que
disfrutéis de este nuevo conocimiento adquirido sobre como el estrés también os
puede aumentar la temperatura. Por cierto, como dato os diré que según diversos
veterinarios los perros siempre aumentan un poco su temperatura corporal cuando
los ven, ya que ir al veterinario es estresante para ellos.
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