GABA: el guardián de la calma en nuestro cerebro

 ¡Buenas Ammucurios@s! 

Hoy vamos a viajar dentro de nuestro cerebro nuevamente, para descubrir a GABA, el freno que evita que todo se salga de control. Este dúo que conforma con el glutamato del cual ya hablamos, invisible pero imprescindible, mantiene el equilibrio que nos permite aprender, sentir y vivir. Conocer su historia y su papel en la mente es asomarse a la maquinaria más fascinante del universo: el cerebro.

Fuente: https://askthescientists.com/es/gaba/

Así pues, tras haber hablado del glutamato, ahora hablamos del GABA.

¿Qué es el GABA?

El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central en mamíferos. Aunque también es un neurotransmisor inhibidor que se encuentra presente ampliamente en microorganismos, plantas y animales.

Mientras que el glutamato acelera la actividad neuronal, el GABA actúa como un freno químico, reduciendo la excitabilidad de las neuronas y evitando que el cerebro se “sobrecaliente”.

 Se produce en el propio cerebro a partir del glutamato, gracias a la enzima glutamato descarboxilasa (GAD), y no atraviesa la barrera hematoencefálica desde los alimentos, por lo que dependemos de su síntesis interna.

Imagen 1. Estructura de GABA. Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_%CE%B3-aminobut%C3%ADrico#/media/Archivo:Gamma-Aminobutters%C3%A4ure_-_gamma-aminobutyric_acid.svg

Estructura de GABA

A pesar de que, en términos químicos, es un aminoácido, en las comunidades científica y médica rara vez se refieren a GABA como tal debido a que el término "aminoácido" por convención se refiere a los α aminoácidos y GABA no lo es. Además no se considera como parte de alguna proteína.

GABA se encuentra principalmente como ion dipolar o zwitterion, esto es, con un grupo carboxilo desprotonado y el grupo amino protonado. Su conformación depende de su entorno. En el estado gaseoso, una conformación altamente plegada es fuertemente favorecida debido a la atracción electrostática entre ambos grupos funcionales. Su estabilización es aproximadamente 50 kcal/mol, de acuerdo a cálculos de química cuántica. 

En su estado sólido, se favorece una conformación más extendida, con una conformación trans en el grupo amino terminal y una conformación gauche en el grupo carboxilo terminal. Esto se debe a las interacciones de su forma plegada con las moléculas vecinas. En solución, se encuentran cinco conformaciones distintas, algunas plegadas y otras extendidas, como resultado de los efectos de solvatación. 

La flexibilidad conformacional de GABA es importante para su función biológica, puesto que se ha encontrado unido a diferentes receptores con diferentes conformaciones. Muchos análogos de GABA con aplicaciones farmacéuticas tienen estructuras más rígidas para poder controlar la unión a receptores de mejor manera, aplicados en diversos tratamientos.

En cuanto a su biosíntesis el GABA endógeno no penetra la barrera hematoencefálica; es sintetizado en el cerebro a partir del glutamato mediante la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD) y el piridoxal fosfato (una forma activa de la vitamina B6) como cofactor. GABA se transforma de nuevo en glutamato mediante una ruta metabólica llamada GABA shunt. Este proceso convierte el glutamato, el neurotransmisor excitatorio principal, en el neurotransmisor inhibidor principal (GABA).

La enzima GABA transaminasa cataliza la conversión del ácido 4-aminobutanóico (GABA) y el 2-oxoglutarato (α cetoglutarato) en semialdehído succínico y glutamato. El semialdehído succinico es posteriormente oxidado en ácido succínico mediante acción de la enzima AKR7A2 y como tal entra al ciclo de Krebs como fuente de energía.

Receptores de GABA

En vertebrados, el GABA actúa en las sinapsis inhibidoras del cerebro uniéndose a receptores transmembranales específicos en la membrana plasmática tanto de los procesos presinápticos como postsinápticos. Esta unión provoca la apertura de canales iónicos que permiten el flujo tanto de iones cloruro hacia dentro como el flujo de cationes de potasio hacia fuera. Esto resulta en un cambio negativo en el potencial transmembranal, generalmente provocando una hiperpolarización.

Se conocen dos clases principales de receptores GABA:

• el GABA_A, en el que el receptor forma parte de un complejo de canal iónico regulado por ligando.
• el receptor metabotrópico GABA_B los cuales son receptores acoplados a proteínas G que abren o cierran los canales iónicos por medio de proteínas G intermediarias.

Imagen 2. Receptores de GABA. Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_%CE%B3-aminobut%C3%ADrico#/media/Archivo:GABAergic-synapse.gif

[Historia y descubrimiento del GABA

El GABA fue identificado en 1883 por los químicos alemanes Eugen Baumann y Alfred Fischer, aunque en ese momento no se conocía su papel en el sistema nervioso; se creía que era solo un componente de las plantas y microorganismos, ya que el GABA natural fue descubierto en el año 1949 en el tejido de la patata, cuando se aisló.

Imagen 3. Eugen Baumann (Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Eugen_Baumann#/media/Archivo:Eugen_Baumann.jpg) y Alfred Fischer (Fuente: https://www.fuerthwiki.de/wiki/index.php/Alfred_Fischer)

No fue hasta 1950 que se descubrió su abundancia en el cerebro de mamíferos y, pocos años después, se confirmó su función como neurotransmisor inhibidor clave. Dr. Jorge Awapara et al, y por Roberts y Frankel. Estos últimos descubrieron que el GABA se producía a partir del glutamato.

En los años 1970, se descubrió que el GABA está involucrado en la esporulación de Neurospora crassa y Bacillus megaterium. A fines de los años 1990, se descubrió que el GABA confiere resistencia al pH ácido a bacterias como E. coli, Lactococcus lactis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium y Clostridium perfringens.

[Desde entonces, el GABA ha pasado de ser una molécula curiosa a convertirse en un objetivo central en farmacología, especialmente en el tratamiento de la ansiedad, el insomnio y la epilepsia.

¿Por qué es esencial como neurotransmisor?

El GABA regula el equilibrio excitación–inhibición en el cerebro. Sin él, la actividad neuronal sería excesiva y descontrolada, lo que podría provocar convulsiones, ansiedad extrema o incluso la muerte neuronal por sobreestimulación.

Desempeña el papel principal en la reducción de excitabilidad neuronal a lo largo del sistema nervioso. En humanos, GABA es directamente responsable de la regulación del tono muscular y en aves migratorias de su hiperactividad nocturna y disminución del tiempo dedicado al sueño.

Imagen 4. Ruta del GABA. Fuente: https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fdialnet.unirioja.es%2Fdescarga%2Farticulo%2F2305487.pdf&psig=AOvVaw3BQrio97eYi5elyxdC0yo2&ust=1754931281478000&source=images&cd=vfe&opi=89978449&ved=0CBgQjhxqFwoTCNC3z8_agI8DFQAAAAAdAAAAABAL

Sus funciones principales incluyen:

• Reducir la actividad neuronal excesiva, previniendo la excitotoxicidad.

• Favorecer la relajación y la calma.

• Promover el sueño, en especial las fases profundas.

• Regular la coordinación motora y el control muscular.

• Modular el dolor y otras respuestas sensoriales.

Además, está implicado en el desarrollo del cerebro. Si, aunque GABA es un neurotransmisor inhibitorio en el cerebro maduro, sus funciones son principalmente excitatorias en el cerebro en desarrollo.​ El gradiente de cloruro se invierte en las neuronas inmaduras y su potencial inverso es mayor que el potencial de membrana en reposo; por lo tanto, la activación de los receptores de GABA_A provoca un flujo de salida de la célula de iones cloruro (una corriente despolarizante). El gradiente diferencial de cloruro en las neuronas inmaduras se debe principalmente a las altas concentraciones de cotransportadores de NKCC1 respecto a los cotransportadores de KCC2 en las células inmaduras. GABA es parcialmente responsable por sí mismo de orquestar la maduración de bombas iónicas.

En las etapas de desarrollo que preceden a la formación de contactos sinápticos, GABA es sintetizado por neuronas y actúa tanto como mediador de señalización autocrina (actúa en la misma célula que lo secreta) como paracrina (actúa en las células próximas).​ La eminencia gangliónica (EG) también contribuye en gran parte en la generación de población de células GABAérgicas corticales.

GABA regula la proliferación,​ migración,^]​ y diferenciación de progenitores neurales,​ la elongación de neuritas^[]​ y la formación de sinapsis.^[]​

GABA también regula el crecimiento de las células madre embrionarias y neurales. GABA puede influir en el desarrollo de progenitores neurales por medio de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF por sus siglas en inglés). GABA también es capaz de provocar la detención del ciclo celular en la fase S al activar los receptores GABA_A, limitando el crecimiento celular.[

^[

¿Dónde se encuentra en el cerebro?

Aunque el GABA se distribuye por todo el sistema nervioso central, destaca su presencia en:

• Corteza cerebral: modula la actividad cognitiva y emocional.

• Hipocampo: regula la plasticidad y el control de la memoria.

• Tálamo: filtra la información sensorial que llega a la corteza.

• Cerebelo: participa en la coordinación de los movimientos.

• Ganglios basales: esenciales para el control motor fino.

GABA fuera del cerebro

Se han demostrado mecanismos GABAérgicos en distintos tejidos y órganos periféricos incluyendo el intestino, estómago, páncreas, las trompas de falopio, el útero, ovario, testículos, riñón, vejiga, pulmón e hígado.

En general GABA no cruza la barrera hematoencefálica, aunque algunas zonas del cerebro que no poseen una barrera hematoencefálica efectiva,

 tal como el núcleo periventricular, pueden ser afectadas por estos compuestos 

como la GABA inyectada de manera sistémica.Al menos un estudio sugiere que GABA administrado oralmente incrementa la cantidad de hormona de crecimiento humana.Se ha reportado que GABA inyectado directamente al cerebro tiene efectos tanto estimulantescomo inhibidores en la producción de hormona del crecimiento, dependiendo de la fisiología del individuo.

Antagonistas del GABA

Los antagonistas bloquean la acción del GABA, aumentando la excitación neuronal. Algunos ejemplos incluyen:

• Bicuculina: antagonista competitivo de los receptores GABA-A, usado en investigación para inducir actividad convulsiva.

• Picrotoxina: bloquea el canal de cloro asociado a GABA-A.

• Flumazenilo: revierte los efectos de las benzodiacepinas (antagonista en el sitio modulador, no directo).

• Glutamato, del cual ya hablamos en otro blog.

Imagen 5. Receptores del glutamato y GABA el control de Glutamato-GABA. Fuente: https://issuu.com/issuu.ajinomotodelperu/docs/openaccess-reyes-9786555500950_1_/s/13790755

Estos compuestos pueden provocar convulsiones si se usan sin control, pero en el laboratorio ayudan a estudiar la función inhibidora del GABA.

Conclusión

El GABA es el centinela químico que mantiene la paz en nuestro cerebro. Sin él, la actividad neuronal sería caótica, y nuestras capacidades cognitivas y emocionales se verían gravemente afectadas.

Su historia, desde un compuesto vegetal hasta un protagonista de la neurociencia moderna, muestra cómo una molécula puede ser la diferencia entre el equilibrio mental y el desorden absoluto.

IMPORTANTE: Se usa un gran número de formulaciones comerciales de GABA como suplemento alimenticio, algunas veces por administración sublingual. Estos productores aseguran que tiene un efecto calmante. Esto no es completamente irracional dada la naturaleza de GABA, pero aislado por sí mismo no ha sido reconocido científicamente como agente tranquilizante y esto solo se ha demostrado de manera irregular.

Te recomiendo que repases el Glosario de Neurociencia, que además revises todos los neurotransmisores que ya hemos tratado.

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  Artículo escrito y editado por Ana María Morón Usero, persona detrás del proyecto Ammu Neuroscience and Biology. 
  
  
  Que la ciencia y la fuerza os acompañe.